应天府书院，又名睢阳书院、南京书院，是北宋时期著名的四大书院之一。因为商丘在唐供称为睢阳，北宋景德三年升为应天府，大中祥符七年，又升格为南京，为当时四京之一。

商丘濒临汴水，交通方便，商旅辐辏，隋唐以来，已发展成为一方都会。宋代的应天府书院就设立在商丘的繁华闹市中。

应天府书院的历史，可以追溯至五代时的后晋。当时有邑人杨悫“乐于教育”，在将军赵直的支持下，聚徒讲学。杨悫去世后，他的学生楚丘人戚同文继承师业，继续办学，培养出诸如宗度、许骧、陈象舆、高象先、郭成范、王砺等后来都成为台阁重臣的著名人物。

北宋著名文学家、政治家范仲淹也出自这所学校。宋太宗太平兴国元年，戚同文病逝，学校一度关闭。宋真宗大中祥符初，应天府民曹诚实资雄厚，藏书丰富，慨然继承戚同文的办学事业。由他筹资300万，增建校舍150间，聚书数千卷。

大中祥府二年，曹诚呈请朝廷，以学入官，得到了宋真宗的赞许，并正式赐匾额为“应天府书院”，以曹诚为书院助教。从此，应天府书院便由应天府幕职官直接“提举”的官方书院。

宋仁宗初年，著名文学家晏殊出任应天知府，聘请著名学者王洙为书院说书，王洙博学多才，应天府书院在他主持下其名声著天下。

仁宗景佑二年，应天府书院改为府学，晏殊又聘请因服丧而退居睢阳的范仲淹执教，任教期间，范仲淹撰写《南京书院提名记》。当时的应天府书院，是中州的一大学府，据《宋史》记载：从大中祥符以后的20余年间，应天府书院的学生“相继登科，而魁甲英雄，仪羽台阁，盖翩翩焉，未见其止”。

宋仁宗庆历三年，应天府书院改为南京国子监，其地位也高于其他一般书院。宋哲宗时，被誉为“唐宋八大家”之一的曾巩的幼弟曾肇知应天府，更是“积公帑之余，大兴学校，亲加训导，养成人才为多”。应天府书院历经北宋100余年而不衰，在宋代文化史上占有重要的地位。

宋钦宗靖康元年金兵南侵，应天府书院毁于战乱。同时也因南宋偏安，就读于书院的文人、士子纷纷南迁，中国书院教育中心向南移，在南宋理学大盛日时，应天府书院已不如白鹿洞书院，未能扮演文化传承角色。

明朝嘉靖十年，御史蔡瑷在商丘城西北隅以社学改建，而沿用旧名，重建书院，但万历七年，宰相张居正下令拆毁天下书院，应天书院遂废。清乾隆十三年，知府陈锡格又重修应天府书院，但为时不久，书院又废。